Evitare gli effetti tossici di chemioterapia e radioterapia prima del trapianto di cellule staminali è possibile. Tutto ciò grazie al protocollo di trapianto accoppiato a mobilizzazione messo a punto dai ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica di Milano
La terapia genica rappresenta l'arma più sofisticata nella lotta alle malattie causate da un "difetto" genetico. Il suo utilizzo non è però sempre così semplice. Una delle più importanti barriere che limitano l'utilizzo del trapianto di queste cellule a cui viene inserito il gene funzionante -utilizzate nella cura di alcune malattie ematologiche- è la necessità di somministrare chemioterapici prima di infondere le cellule corrette nei pazienti. Un limite che potrebbe essere superato grazie alla tecnologia a mRNA, la stessa utilizzata per lo sviluppo dei vaccini contro Covid-19. In uno studio pubblicato sulla rivista Cell, il gruppo di ricerca del professor Luigi Naldini dell'Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica ha dimostrato che attraverso una rimodulazione nella somministrazione di alcuni farmaci e al potenziamento del loro effetto mediante l'utilizzo di uno specifico mRNA è possibile evitare gli effetti tossici associati al trapianto delle staminali del sangue. Un miglioramento che se verrà confermato nelle sperimentazioni cliniche consentirà sia di migliorare la sicurezza dei trattamenti sia di espandere il numero di persone candidate a ricevere la terapia genica.
COS'È LA TERAPIA GENICA?
Avendo la possibilità di leggere e decodificare il Dna, molte malattie che in passato non avevano una chiara causa oggi vengono classificate come patologie genetiche rare. Tutte sono accumunate da un difetto in uno o più geni. Il risultato finale che ne consegue è il manifestarsi della malattia. Partendo da questa osservazione l'idea che sta alla base della cura di questo genere di patologie si fonda sulla possibilità di andare a sopperire al mancato funzionamento di un determinato gene attraverso l'inserzione di una copia dello stesso ma perfettamente funzionante. Questo è il concetto di terapia genica, una correzione del «libretto di istruzioni» -il nostro Dna- che consente alla cellula di poter funzionare regolarmente.
Download per scaricare o sfogliare il materiale Sei già registrato? ACCEDI
REGISTRATI
Tumori: il corpo e la mente. Un manuale di psiconcologia per le donne che affrontano il cancro
Contenuto
Plus
COME FUNZIONA?
Nel contesto delle malattie del sangue la terapia genica si svolge in tre fasi, l'una distanziata dall'altra da diversi giorni: la prima prevede la raccolta delle cellule staminali del sangue dal paziente, la seconda la loro correzione genetica in laboratorio e la la loro re-infusione -il vero e proprio trapianto- nel paziente. Nella prima fase il paziente viene sottoposto ad un trattamento che spinge una parte delle cellule staminali ad abbandonare la nicchia nella quale risiedono all'interno del midollo osseo per raggiungere la circolazione sanguigna. Questo trattamento è anche noto come mobilizzazione ed è in genere molto ben tollerato. Una volta raggiunto il sangue, le cellule staminali possono essere prelevate, purificate e trasferite in laboratorio, dove vengono corrette geneticamente.
QUALI SONO I LIMITI?
Prima di poter ritrapiantare le cellule corrette è però necessario "fare loro spazio" nel midollo osseo del paziente dove possano attecchire e ripopolare con la loro progenie corretta tutte le linee cellulari sanguigne. Non solo, occorre anche eliminare le cellule staminali portatrici della mutazione patologica che sono rimaste nel paziente e nel frattempo hanno rioccupato tutta la nicchia. Per farlo si deve ricorrere ad una procedura di "condizionamento" basata sull'utilizzo di chemioterapia o radioterapia, trattamenti spesso associati ad un'elevata tossicità e che quindi vengono applicati solo in pazienti in condizioni idonee. Quest’ultimo passaggio rappresenta quindi la barriera principale a un utilizzo più ampio e sicuro delle cellule staminali in terapia: il suo eventuale superamento rappresenta quindi da molti anni il miraggio di molte ricerche sperimentali.
COME MIGLIORARE IL CONDIZIONAMENTO?
Lo studio da poco pubblicato dal professor Naldini -con Attya Omer Javed primo autore- ha dimostrato come i farmaci impiegati per la mobilizzazione –se utilizzati massimizzandone l’efficacia– possono da soli creare, in una finestra temporale ristretta, lo spazio sufficiente nel midollo osseo necessario all’attecchimento delle cellule staminali corrette senza l’impiego di regimi di chemio o radioterapia. L’idea alla base della scoperta è quella di mettere in competizione tra loro le cellule corrette con quelle residenti e ancora portatrici della mutazione, rendendo più difficile a queste ultime – e più facile alle prime – ripopolare la nicchia staminale all’interno del midollo. Il primo passo è stato sfruttare appieno il trattamento di mobilizzazione: per poter funzionare, questo trattamento danneggia le proteine di superficie che le cellule staminali del sangue usano per ancorarsi all’interno del midollo, ma i ricercatori hanno osservato che queste “proteine-ancora” vengono efficacemente ricostituite nelle cellule corrette durante la fase di coltura in laboratorio. Se reinfuse al picco di un trattamento di mobilizzazione, le cellule corrette hanno quindi un vantaggio nell’occupare la nicchia rispetto a quelle appena esposte al trattamento. Per potenziare ulteriormente il loro vantaggio, i ricercatori hanno pensato di utilizzare la tecnologia a RNA messaggero – la stessa usata per lo sviluppo dei vaccini contro il Covid-19 – e favorire una espressione superiore a quella fisiologica, ma pur sempre temporanea, delle proteine-ancora. «Abbiamo iniziato a testare l’utilizzo di RNA messaggero per promuovere l’espressione temporanea di un gene ancora prima dello sviluppo dei moderni vaccini a mRNA. Ora, forti degli straordinari risultati in termini di efficacia e sicurezza nei vaccini, possiamo sperare in una transizione più rapida in clinica» spiega Naldini.
I RISULTATI
Utilizzando cellule di donatori sani, pazienti e modelli animali, il gruppo di ricerca ha dimostrato l’efficacia terapeutica del nuovo protocollo di trapianto accoppiato a mobilizzazione in un modello animale di immunodeficienza primaria. Il risultato è la ricostituzione di una risposta immunitaria funzionale senza alcun bisogno di condizionamento. Successivamente, applicando il protocollo in un modello sperimentale con cellule staminali umane, ne hanno dimostrato la versatilità di applicazione nel contesto delle procedure di trasferimento genico con vettori lentivirali o di editing genetico con CRISPR, aprendo la strada ad un prossimo sviluppo clinico. «Se l’efficienza di scambio ottenuta dopo potenziamento transitorio delle cellule geneticamente corrette negli esperimenti appena descritti fosse replicata nell’uomo, potrebbe risultare efficace per il trattamento di numerose malattie genetiche, dalle immunodeficienze primarie ad anemie ereditarie e malattie da accumulo, e non solo, aprendo nuovi orizzonti di applicazione per le moderne tecniche di terapia genica e cellulare» conclude Naldini.
Sostieni la ricerca scientifica d'eccellenza e il progresso delle scienze. Dona ora.
Dona ora per la ricerca contro i tumori
Daniele Banfi
Giornalista professionista del Magazine di Fondazione Umberto Veronesi dal 2011. Laureato in Biologia presso l'Università Bicocca di Milano - con specializzazione in Genetica conseguita presso l'Università Diderot di Parigi - ha un master in Comunicazione della Scienza ottenuto presso l'Università La Sapienza di Roma. In questi anni ha seguito i principali congressi mondiali di medicina (ASCO, ESMO, EASL, AASLD, CROI, ESC, ADA, EASD, EHA). Tra le tante tematiche approfondite ha raccontato l’avvento dell’immunoterapia quale nuova modalità per la cura del cancro, la nascita dei nuovi antivirali contro il virus dell’epatite C, la rivoluzione dei trattamenti per l’ictus tramite la chirurgia endovascolare e la nascita delle nuove terapie a lunga durata d’azione per HIV. Dal 2020 ha inoltre contribuito al racconto della pandemia Covid-19 approfondendo in particolare l'iter che ha portato allo sviluppo dei vaccini a mRNA. Collabora con diverse testate nazionali.
