Grazie alle loro scoperte è stata riscritta la genetica moderna. Una rivoluzione utile a comprendere meglio lo sviluppo di alcune malattie, a diagnosticarle e a mettere a punto nuovi farmaci
A Victor Ambros e Gary Ruvkun il Nobel per la Medicina 2024. A loro va il merito di aver individuato i microRNA e il loro ruolo nella regolazione dell'espressione dei geni. Una scoperta che ha riscritto la storia della genetica aprendo la strada alla comprensione di molte malattie, allo sviluppo di test diagnostici e alla sperimentazione di nuovi farmaci.
LA GENETICA CLASSICA
Ogni cellula -e dunque il nostro corpo- per funzionare correttamente ha a disposizione tutta una serie di informazioni contenute nel DNA. Ad ogni gene corrisponde una precisa funzione. Un libretto di istruzioni che la complessa macchina cellulare deve convertire in azioni. Il processo che porta "dalla teoria alla pratica" è relativamente semplice: il DNA viene trascritto in RNA messaggero (mRNA) che a sua volta viene tradotto in proteine. Su quanto e come produrle si è sempre pensato fosse una questione di regolazione sul DNA, ovvero modificare di volta in volta il libretto di istruzioni. Una visione in parte spazzata via dalle scoperte dei due Nobel.
LA SCOPERTA DEI NOBEL
Negli anni '90, studiando il modello animale Caenorhabditis elegans, Victor Ambros e Gary Ruvkun si accorsero della presenza di alcuni geni (lin-4 e let-7) capaci di produrre degli mRNA molto corti, i microRNA. Indagandone la funzione scoprirono che queste piccole sequenze erano in grado di legarsi a mRNA di geni molto più complessi. Un legame in grado di definire il destino finale di quel determinato gene. Questa fine regolazione consente di modulare la quantità di proteine prodotte in una cellula garantendo che i livelli di ogni proteina siano adattati alle necessità di quel momento. Negli anni successivi la ricerca dei due Nobel ha aperto la strada alla scoperta di migliaia di microRNA trasformando la comprensione della biologia molecolare. In partcolare la scoperta dei microRNA ha cambiato profondamente la comprensione dell'espressione genica rivelando un nuovo livello di complessità.
L'IMPATTO DELLA SCOPERTA IN MEDICINA
Ma la scoperta dei microRNA da parte di Ambros e Ruvkun ha avuto anche un impatto notevole sulla comprensione delle malattie, in particolare del cancro, delle malattie cardiovascolari e delle patologie genetiche rare. Un'alterata funzione dei microRNA è infatti implicata in diverse malattie poiché la loro azione regolatoria è fondamentale per la corretta espressione dei geni. Quando la funzione dei microRNA viene meno -a causa di mutazioni o di cambiamenti nei loro livelli di espressione- si possono verificare diverse anomalie che portano allo sviluppo di diverse malattie. Un esempio è il cancro: alcuni microRNA come miR-21 sono frequentemente prodotti in eccesso in diversi tipi di tumori. La sua funzione è quella di spegnere la funzione di geni che limitano la crescita cellulare come PTEN e PDCD4. Rimanendo sempre nel campo dell'oncologia, sono stati scoperti alcuni microRNA responsabili della resistenza ad alcune terapie. Una delle applicazioni derivate dalla scoperta dei Nobel è l'utilizzo dei microRNA come biomarcatori. Grazie alla loro stabilità nei fluidi corporei come il sangue e la saliva, i microRNA possono essere infatti facilmente rilevati. Pur non essendo ancora disponibili nella pratica clinica, diversi test di biopsia liquida volti ad individuare profili specifici di microRNA circolanti sono in fase di studio per la diagnosi precoce di vari tipi di cancro come quello al polmone e alla prostata. Non solo, potendone monitorare la presenza i microRNA possono essere utilizzati per la valutazione della progressione della malattia e la risposta alla terapie.
I MICRO-RNA NELLE MALATTIE RARE
La scoperta dei micro-RNA ha inoltre rivoluzionato la comprensione di alcune malattie rare. Queste patologie, associate sempre ad un difetto nel DNA, possono essere causate proprio da mutazioni nei geni che producono microRNA: ad esempio mutazioni nel gene DICER1, fondamentale per la produzione di microRNA, sono alla base della sindrome DICER1 che predispone allo sviluppo di tumori rari in diversi organi. Altri esempi sono le mutazioni di miR-96, che causano perdita progressiva dell'udito, e di miR-140, legate a disordini dello sviluppo scheletrico.
CURARE MIMANDO I MICRO-RNA
Aver individuato in che modo le cellule possono influenzare l'espressione dei geni senza alterarne la sequenza ha portato allo studio di possibili nuovi trattamenti per la cura di alcune malattie genetiche rare. Tra i vari tentativi, quelli andati a buon fine riguardano lo sviluppo di farmaci con la tecnologia degli oligonucletoidi antisenso e dell'RNA-interference. I primi sono brevi sequenze di DNA o RNA sintetici che si legano in modo complementare a una sequenza specifica di mRNA. Esattamente come fanno i micro-RNA, queste brevi sequenze possono essere utilizzate per bloccare la traduzione dell'mRNA in proteina. Un esempio di successo di questo approccio è nusinersen (Spinraza), utilizzato per trattare l'atrofia muscolare spinale. Nusinersen, modificando l'attività del gene SMN2, è in grado di aumentare la produzione della proteina mancante nei pazienti con SMA. I secondi (RNA-interference) utilizzano piccole molecole di RNA a doppio filamento che svolgono però la stessa funzione, ovvero silenziare l'attività di alcuni geni. Un esempio di farmaco sviluppato con questa tecnologia è patisiran, approvato per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina, come raccontato in questo nostro approfondimento. Il farmaco in questione silenzia l'espressione del gene della transtiretina nel fegato, riducendo la produzione della proteina malformata che causa la malattia. Altri farmaci, che sfruttano lo stesso meccanismo, sono oggi in commercio per le forme più gravi di ipercolesterolemia. In questo caso il farmaco in questione (inclisiran, come raccontato in questo nostro approfondimento) è in grado di ridurre l'attività del gene PCSK9 implicato nella regolazione dei livelli di colesterolo. Un'ulteriore applicazione di queste tecnologie potrebbe però presto riguardare le malattie stesse causate da un difetto nei geni che producono microRNA. In questo casi si tratta di silenziare i micro-RNA alterati. Allo stato attuale si tratta ancora di un approccio che non ha ancora portato all'approvazione di farmaci. Le sperimentazioni sono però in atto e i risultati condotti in modelli preclinici e nelle prime fasi in esseri umani fanno ben sperare.
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Fonti
Daniele Banfi
Giornalista professionista è redattore del sito della Fondazione Umberto Veronesi dal 2011. Laureato in Biologia presso l'Università Bicocca di Milano - con specializzazione in Genetica conseguita presso l'Università Diderot di Parigi - ha un master in Comunicazione della Scienza ottenuto presso l'Università La Sapienza di Roma. In questi anni ha seguito i principali congressi mondiali di medicina (ASCO, ESMO, EASL, AASLD, CROI, ESC, ADA, EASD, EHA). Tra le tante tematiche approfondite ha raccontato l’avvento dell’immunoterapia quale nuova modalità per la cura del cancro, la nascita dei nuovi antivirali contro il virus dell’epatite C, la rivoluzione dei trattamenti per l’ictus tramite la chirurgia endovascolare e la nascita delle nuove terapie a lunga durata d’azione per HIV. Dal 2020 ha inoltre contribuito al racconto della pandemia Covid-19 approfondendo in particolare l'iter che ha portato allo sviluppo dei vaccini a mRNA. Collabora con diverse testate nazionali.
