Adrenoleucodistrofia: pregi e limiti della terapia genica

La terapia genica per la cura dell'adrenoleucodistrofia cerebrale funziona. Il 91% dei bambini trattati è vivo e libero da disabilità a due anni dall'inizio del trattamento. C'è un però: 7 piccoli su 67 trattati hanno sviluppato un tumore ematologico. Un effetto non di poco conto che non deve però fare dimentica che senza terapia genica questi bambini sarebbero destinati alla morte nel giro di poco tempo. A testimoniarlo è uno studio pubblicato da poco sulle pagine del New England Journal of Medicine.

CHE COS'È L'ADRENOLEUCODISTROFIA?

L'adrenoleucodistrofia è una malattia genetica rara che colpisce principalmente gli individui di sesso maschile. La causa è una mutazioni nel gene ABCD1, responsabile della produzione di una proteina coinvolta nel metabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga. Quando questo enzina non funziona correttamente, gli acidi grassi si accumulano in vari tessuti causando danni progressivi. Una delle forme più gravi è l'adrenoleucodistrofia cerebrale. In questo caso l'accumulo avviene a livello del sistema nervoso. La patologia è giunta alla conoscenza del grande pubblico grazie al film "L'olio di Lorenzo", la storia vera di Lorenzo Oddone, un bambino italo-statunitense affetto dalla malattia. Nel film si narra la vicenda di come i genitori riuscirono a mettere a punto una miscela di oli vegetali in grado di rallentare, almeno parzialmente, il decorso della malattia.

COME SI CURA?

Sino ad oggi, oltre a cure di tipo palliativo come il caso dell'olio di Lorenzo, il trattamento standard prevede il trapianto di cellule staminali. La cura consiste nel sostituire le cellule ematopoietiche del paziente con quelle di un donatore sano. Se il trapianto avviene prima che i sintomi neurologici peggiorino, il trattamento può bloccare l'ulteriore degenerazione prevenendo quindi il peggioramento della malattia. Purtroppo la possibilità di trovare un donatore compatibile non è così elevata e per questa ragione le possibilità di successo sono scarse. Non solo, proprio per le caratteristiche della malattia occorre intervenire il prima possibile. 

IL RUOLO DELLA TERAPIA GENICA

Sebbene il trapianto di cellule staminali resti l'opzione preferita per i pazienti con un donatore compatibile, negli anni sono state percorse strade alternative soprattutto per quei bambini non trattabili con il trapianto. Una di queste è la terapia genica, tecnica che consiste nell'inserire nelle cellule del paziente la copia funzionante del gene causa della malattia. Ad oggi l'unica terapia genica al mondo approvata è elivaldogene autotemcel. I dati che hanno portato alla commercializzazione sono quelli relativi ai trial clinici ALD-102 e ALD-104. Nel primo, su 32 bambini trattati, a distanza di due anni il 91% è rimasto in vita e privo di disabilità significative legate alla malattia. Nel secondo, su 35, l'81%. Un risultato straordinario se si considera il destino di questi bambini in assenza di cure.

LO SVILUPPO DEI TUMORI EMATOLOGICI

Continuando a monitorare sul lungo termine la salute dei bambini trattati con la terapia genica sono però emersi dei dati per nulla confortanti. Sette bambini su 67 hanno sviluppato dei tumori ematologici con tempi di sviluppo che variavano da due a cinque anni dopo il trattamento. Che ciò sia accaduto non rappresenta però un fulmine a ciel sereno. Per trasportare un gene all'interno delle cellule è necessario l'utilizzo di un vettore virale. I lentivirus, opportunamente modificati, fungono da vere e proprie navette. In alcuni casi può accadere che il virus trasporti il gene integrandosi in porzioni di Dna che controllano la crescita cellulare. Quando ciò avviene è possibile che la cellula modificata vada incontro ad una trasformazione tumorale. I ricercatori, analizzando quanto accaduto, hanno evidenziato che l'inserzione del gene ha "colpito" i geni MECOM ed EVI1, noti per il loro ruolo nello sviluppo di tumori del sangue. Ora gli scienziati sono al lavoro per comprendre come mai questa insolita frequenza di casi, dal momento che già altre terapie geniche con lentivirus, come quelle per l'anemia falciforme o la metacromatica leucodistrofia, non hanno dato fenomeni di questo tipo e frequenza. 

PROSPETTIVE FUTURE

Come ricorda nell'editoriale di accompagnamento alla pubblicazione sul NEJM la dottoressa Cynthia E. Dunbar, esperta in terapia genica al National Institutes of Health, «Nel complesso i risultati dei trial clinici sulla terapia hanno dimostrato un chiaro beneficio nel rallentare la progressione della malattia preservando la funzione neurologica e prolungando la vita dei pazienti. Tuttavia, l'incidenza di tumori ematologici osservata in alcuni pazienti, solleva preoccupazioni significative riguardo alla sicurezza del vettore lentivirale utilizzato».