Terapie cellulari anticancro: presente e futuro

Le terapie cellulari Car-T (Chimeric Antigenic Receptor T-Cell) rappresentano l’approccio più all’avanguardia nella cura di diverse neoplasie del sangue resistenti ai trattamenti convenzionali. Questa strategia -che sfrutta le cellule del sistema immunitario del malato opportunamente “ingegnerizzate” in laboratorio- è in continua evoluzione. Recentemente in Australia l’ente regolatore del farmaco ha autorizzato la sperimentazione di una nuova tipologia di cellule Car che vengono a generarsi in vivo e che non necessitano di “trasformazione” in laboratorio. Non solo, ogni giorno aumentano sempre di più le sperimentazioni con le Car-NK, prodotti alternativi alle Car-T, caratterizzati da un profilo di sicurezza maggiore e pronti all’uso grazie alla generazione da donatori. Per comprendere lo scenario in continua evoluzione il Magazine di Fondazione Veronesi ha intervistato il professor Franco Locatelli, direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù.

COSA SONO E COME FUNZIONANO?

A differenza dell’immunoterapia -che prevede l’utilizzo di anticorpi in grado di ottimizzare la funzione dei linfociti T del sistema immunitario per eliminare le cellule neoplastiche-, le Car-T rappresentano lo strumento più all’avanguardia nella cura dei tumori poiché utilizzano i linfociti T del paziente opportunamente modificati con l’obiettivo di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. «Questo processo -spiega Locatelli- inizia con la raccolta delle cellule T dal paziente. Successivamente al prelievo, queste vengono “ingegnerizzate” in laboratorio in modo tale da fare esprimere sulla loro superficie un recettore specifico (CAR, Chimeric Antigen Receptor) che serve a riconoscere le cellule cancerose. Una volta modificati, i linfociti T vengono infusi nel paziente dove possono riconoscere e attaccare in modo mirato il tumore».

RIVOLUZIONE CAR-T

Sino al 2017, anno di approvazione negli Stati Uniti della prima terapia Car-T, le principali neoplasie ematologiche potevano essere affrontate attraverso l’utilizzo di chemioterapia, terapie a target molecolare e immunoterapia basata sull’impiego di anticorpi monoclonali. Pur essendo tra i tumori maggiormente “curabili”, non tutte le neoplasie del sangue riescono però ad essere affrontate con successo a causa dello sviluppo di resistenze ai trattamenti. Ed è per questa ragione che negli anni sono state sviluppate le Car-T. «Questo approccio -prosegue Locatelli- ha rivoluzionato la cura di molte neoplasie linfoproliferative e ad oggi rappresenta un’opzione importante nella gestione dei malati che recidivano o refrattari ai trattamenti disponibili». Allo stato attuale sono già 6 le Car-T approvate all’uso in Europa: dopo tisagenlecleucel, la prima terapia approvata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei bambini e nei giovani adulti e del linfoma diffuso a grandi cellule B negli adulti, sono seguite axicabtagene ciloleucel (linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B), brexucabtagene autoleucel (linfoma mantellare recidivante o refrattario), idecabtagene vicleucel (mieloma multiplo recidivante e refrattario in pazienti che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti), ciltacabtagene autoleucel (mieloma multiplo recidivante e refrattario) e lisocabtagene maraleucel (linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino).

IL FATTORE TEMPO

Attenzione però a pensare che le Car-T siano la soluzione al problema cancro. Pur avendo rivoluzionato la cura di molti tumori del sangue resistenti alle terapie convenzionali offrendo una protezione a lungo termine contro le recidive, le Car-T presentano diversi limiti. «Per le caratteristiche intrinseche dei linfociti T, le Car-T possono essere ottenute solo a partire dalle cellule del paziente. Questo significa che commercialmente occorrono dalle 5 alle 6 settimane di tempo per avere un prodotto pronto all’uso. Un tempo non indifferente per un malato oncologico. Fortunatamente oggi, almeno a livello di sviluppo e impiego in istituzioni accademiche, questa finestra temporale può essere ridotta a sole due settimane» spiega l’esperto.

UN PRODOTTO PRONTO ALL’USO: LE CAR-NK

Oltre al fattore tempo, un altro aspetto da non trascurare è quello relativo al fatto che non sempre è possibile prelevare i linfociti T del paziente per "trasformarli" in Car-T in quanto precedenti chemioterapie utilizzate per combattere il tumore possono averne ridotto marcatamente il numero e alterato la funzione. «Per questa ragione la ricerca sta da tempo esplorando piattaforme alternative. La più avanzata in termini di sviluppo è quella delle Car-NK. Il concetto di fondo è lo stesso delle Car-T ma ad essere modificati non sono più i linfociti T bensì le cellule Natural Killer (NK) del sistema immunitario» spiega l’esperto. Queste cellule sono le meno specializzate del sistema immunitario e sono in grado di eliminare qualsiasi cellula riconosciuta come estranea. La loro efficacia non è inferiore a quella dei linfociti T. Inoltre per alcune particolari peculiarità molecolari le NK non danno luogo al fenomeno della malattia del trapianto contro l'ospite. «Questa strategia -sottolinea Locatelli- ha il potenziale vantaggio di poter trattare un ampio numero di pazienti che ne hanno bisogno partendo da un singolo lotto derivante da un donatore sano. Una terapia, dunque, pronta all’utilizzo in qualsiasi momento». (Fondazione Veronesi, insieme all'Ospedale Bambino Gesù, ha dato vita alla piattaforma PALM Research Project® con l'obiettivo di realizzare la prima sperimentazione clinica in Europa della terapia genica con cellule CAR-Natural Killer per il trattamento della leucemia mieloide acuta pediatrica). Ovviamente anche le Car-NK presentano dei limiti. Le cellule NK hanno una vita più breve rispetto alle cellule T. «Questo significa che possono persistere nel corpo per un periodo di tempo limitato, riducendo potenzialmente la loro efficacia a lungo termine. Una caratteristica, unita all’assenza del fenomeno del rigetto, che fa delle Car-NK un’eventuale soluzione ponte rispetto ad approcci di trapianto emopoietico da impiegarsi come consolidamento definitivo» spiega l’esperto.

SUPERARE LE RESISTENZE: LE DUAL CAR-T

Anche se i risultati a lungo termine ottenuti sono straordinari -ad esempio nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA refrattaria o in seconda o successiva recidiva, circa l'80% ha raggiunto la remissione completa e di questi, molti pazienti hanno mantenuto la remissione per oltre 3 anni-, le Car-T possono dare luogo a fenomeni di resistenza. Per questa ragione la ricerca sta procedendo spedita nella creazione di nuove Car-T in grado di aggredire simultaneamente due bersagli. «A differenza di quelle convenzionali, che sono progettate per riconoscere un singolo antigene tumorale, le Car-T dual target sono ingegnerizzate per riconoscere e attaccare due distinti antigeni presenti sulle cellule tumorali. Questo approccio mira a migliorare l'efficacia del trattamento e a ridurre il rischio di recidiva» spiega Locatelli.

NUOVI METODI DI PRODUZIONE

Un’altra grande novità relativa alle Car-T riguarda il metodo di produzione. Recentemente l’ente regolatore del farmaco australiano ha concesso a Interius BioTherapeutics il via libera alla prima sperimentazione clinica di una Car-T in vivo. In questo caso l’idea di fondo è quella di modificare direttamente le cellule T all'interno del corpo del paziente attraverso la somministrazione di un vettore virale. Scopo di questi virus è infettare le cellule T portando alla modifica richiesta. Una strategia utile a evitare la necessità di raccolta e modifica delle cellule T riducendo così il tempo e la complessità del trattamento. In fase preclinica questo approccio si è dimostrato utile. «Ora -spiega l’esperto- sarà interessante capire l’effettiva efficacia di questa strategia in un trial clinico comparativo con le Car-T tradizionali».

LE TERAPIE CELLULARI NEI TUMORI SOLIDI

Se per i tumori ematologici le Car-T stanno rivoluzionando le cure, la grande sfida delle terapie cellulari è rivolta ai tumori solidi. Queste neoplasie, salvo rare eccezioni come nel caso del neuroblastoma -dove nell’aprile del 2023 la ricerca del Bambin Gesù ha portato (come raccontato qui) allo sviluppo di una Car-T efficace- ancora oggi non riescono ad essere trattate in maniera soddisfacente. Le ragioni di questo scarso successo sono diverse. «Far penetrare le cellule T nella massa tumorale è estremamente difficile. Non solo, il microambiente tumorale contiene elementi che depotenziano la risposta immunitaria. Ecco perché ad oggi provare a modificare queste caratteristiche è ciò a cui si sta lavorando per cercare di migliorare l’effetto delle terapie cellulari anche nei tumori solidi» conclude Locatelli.