Nuove frontiere anti-melanoma: scatenare le difese dell'organismo

Togliere il freno al sistema immunitario: hanno definito così una delle più innovative strategie anticancro, che di recente ha segnato risultati importanti contro il melanoma, il più temuto fra i tumori della pelle, poiché è ben curabile se preso in tempo, ma lascia i medici disarmati quando è in fase avanzata. Oggi qualche risposta comincia a arrivare, terapie che non guariscono, ma che in certi casi possono cronicizzare la malattia, una prospettiva finora insperata.

NUOVE STRATEGIE DI AUTODIFESA – Di recente sono state sviluppate nuove cure contro il melanoma, che sono state definite il primo passo avanti dopo 30 in cui la ricerca era sostanzialmente rimasta al palo e aprono nuove strade per la lotta alla malattia. Alcune vanno a colpire particolari bersagli molecolari nelle cellule tumorali, altre sfruttano i meccanismi di autodifesa dell’organismo, potenziandoli in vari modi e «pilotandoli» contro l’intruso-melanoma. Stiamo parlando dell’immunoterapia, un filone di ricerca piuttosto antico, che però si è sviluppato in maniera tumultuosa nell’ultimo decennio. Proprio la presentazione di un farmaco contro il melanoma, l’ipilimumab, ha segnato un momento di svolta. «E’ la dimostrazione solida che l’immunoterapia funziona nel trattamento del cancro» dice Michele Maio, direttore della Divisione di oncologia e immunoterapia del Policlinico di Siena, il primo reparto italiano dedicato. «Inoltre – prosegue – non solo siamo di fronte ai primi farmaci utili per il melanoma metastatico da 30 a questa parte, ma stiamo sperimentando la terapia contro altri tumori, come quelli di prostata e polmone».

COME FUNZIONA – Negli studi clinici finora conclusi, l’ipilimumab ha dimostrato di poter migliorare la sopravvivenza in pazienti con melanoma metastatico. In particolare, ha portato la sopravvivenza dal 5 al 20-25% dopo 3 anni di cure. «E’ un anticorpo monoclonale – spiega Maio, che ha coordinato le sperimentazioni italiane – che, una volta iniettato per via endovenosa, agisce direttamente bloccando i circuiti regolatori del sistema immunitario. Per fare un esempio, quando incontra il virus del raffreddore, il sistema immunitario attiva i linfociti T per cercare e neutralizzare il virus. A un certo punto, però, la caccia deve essere fermata, entrano in funzione meccanismi che “spengono” questa risposta. Ipilimumab, invece, toglie il freno al sistema immunitario e fa sì che si attivi in maniera molto energica in alcuni soggetti».

A CHI E’ UTILE? - Il farmaco non riesce a innescare questo meccanismo virtuoso in tutti i malati. «Non sappiamo ancora perché, né possiamo prevedere su chi sarà efficace. Cercare di identificare i soggetti che con maggiore probabilità risponderanno alle terapie è una sfida attuale per tutti i farmaci» commenta Michele Maio. Il farmaco sta concludendo l’iter di registrazione per i malati con un melanoma in fase avanzata, i suoi effetti collaterali sono strettamente legati al suo meccanismo d’azione. Spiega Maio: «Sono disturbi diversi da quelli della chemioterapia, abbiamo imparato a conoscerli e in molti casi possono essere tenuti sotto controllo efficacemente, senza dover interrompere la cura. E’ molto importante coglierli nella fase iniziale. Prima si trattano e minore è la loro durata e intensità. Sono legati a un’iperattivazione del sistema immunitario. Una diarrea da ipilimumab (uno dei sintomi più frequenti) è nel 90% dei casi sostenuta da interferenze del sistema immunitario nel tubo digerente. Un vecchio farmaco come il cortisone può tenerla sotto controllo grazie a un’azione immunosoppressiva. Il benessere del paziente e la riuscita della terapia dipendono da un lavoro attento di bilanciamento per poter continuare il trattamento e per poter dare una buona qualità di vita».

MELANOMA, UN TUMORE PARTICOLARE - Non è un caso che questi progressi si siano ottenuti nella lotta a questo tumore della pelle. «Si è sperimentato molto, perché questi malati non hanno a disposizione altro che funzioni. Inoltre – prosegue Maio – il melanoma è considerato un tumore immunogenico, cioè in grado di essere “visto” dal sistema immunitario; ci sono casi in cui ci si trova con metastasi da melanoma e del tumore primario non c’è traccia, forse – è solo un’ipotesi – perché è stato eliminato dal sistema immunitario. Il melanoma, infine, è un tumore che conosciamo bene, come per le leucemie, l’accessibilità delle cellule tumorali ha permesso di capire bene l’immunobiologia della malattia. Per tutte queste ragioni, negli anni è andata perfezionandosi la conoscenza del sistema immunitario e il melanoma è diventato “il” cancro su cui sperimentare agenti di tipo immunologico».

COSA ATTENDERSI IN FUTURO? - «Con questo tipo di agente terapeutico abbiamo rotto un argine e avuto la dimostrazione definitiva che l’immunoterapia nel cancro è la quarta disciplina, accanto a chemioterapia, radioterapia e chirurgia, in grado di tenere sotto controllo la malattia. Abbiamo registrato un dato mai visto prima nel melanoma metastatico: un 20% di soggetti che diventano pazienti lungosopravviventi. Siamo soddisfatti? No, il 20% non ci piace. Partiamo da una base solida, stiamo predisponendo studi di combinazione con agenti terapici diversi che ci fanno sperare di trasformarlo in un 30-40%. In Italia è già concluso uno studio, unico al mondo, che ha associato l’anticorpo monoclonale a un chemioterapico molto usato, la fotemustina». Fino a qualche anno fa si consideravano in contraddizione la chemioterapia, che deprime le difese immunitarie, e l’immunoterapia, che al contrario punta a potenziarle. «»Ora abbiamo capito che sono alleate» dice Maio.

COINVOLTI I MALATI PRIMA «INVISIBILI» - Per la prima volta questi studi coinvolgono anche malati con metastasi cerebrali da melanoma, che normalmente sono esclusi dalle sperimentazioni (hanno una prognosi peggiore ed è difficile prevedere se e come il farmaco passi la barriera ematoencefalica che protegge il cervello). «E’ importante, perché il 30% dei malati di melanoma all’esordio presenta metastasi cerebrali. Sono tanti e su di loro abbiamo poche informazioni, proprio perché esclusi dagli studi clinici. Importante includerli per capire se anche loro potranno avere dei vantaggi. Se si dimostrerà vero, abbiamo pronto un secondo studio per capire se solo in questi pazienti in farmaco ha un’efficacia nel controllare la malattia».

PROSPETTIVE - L’ipilimumab è solo una delle vie attraverso cui si cerca di addestrare le l’organismo a difendersi dal cancro, non è la prima e non sarà l’ultima. «Da quanto esiste l’immunoterapia oncologica? Ho delle diapositive del 1700 – sorride Maio – ma è negli ultimi 30-40 anni che si sono esplorate moltissime strade, sempre nell’ambito di piccole sperimentazioni. I primi studi solidi sono stati intrapresi intorno al 2003, 2004 e oggi ne vediamo i primi risultati. Sono convinto che nei prossimi 10-15 anni gli sviluppi maggiori nell’ambito del trattamento medico del cancro si avranno nell’immunoterapia». Una direzione è tracciata.