Tumore della prostata BRCA mutato: via libera ad olaparib

Una possibilità in più nella cura del tumore alla prostata. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha da poco approvato la rimborsabilità di olaparib in combinazione alla terapia ormonale nel trattamento di prima linea del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) nei pazienti con mutazioni BRCA. Un’opportunità importante per migliorare la gestione di una malattia complessa che fino a oggi presentava opzioni terapeutiche limitate in questa fase avanzata.

CHE COS'È IL TUMORE DELLA PROSTATA?

Il tumore della prostata rappresenta la neoplasia più frequente in Italia tra i maschi a partire dai 50 anni di età e occupa il terzo posto nella scala della mortalità per neoplasia, riguardando soprattutto gli uomini al di sopra dei 70 anni. Secondo i dati "I numeri del cancro in Italia 2024" realizzato dall'Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) nel 2024 sono stati 40.192 i nuovi casi registrati. Fortunatamente una buona quota di questi tumori viene diagnosticata in fase iniziale quando le possibilità di intervento sono migliori. Non solo, esistono anche delle forme indolenti la cui lenta evoluzione non desta particolari preoccupazioni.

COME SI CURA?

A seconda dello stadio di evoluzione si procede con diverse strategie terapeutiche che comprendono la chirurgia, la chemioterapia e l'ormonoterapia. Quando la malattia non è più confinata ed ha invaso i tessuti circostanti, ovvero quando il tumore è in metastasi, la strategia utilizzata maggiormente è quella della deprivazione androgenica. La crescita delle cellule cancerose -come avviene per il tumore al seno- è sostenuta dagli ormoni e per quanto riguarda il tumore della prostata dal testosterone. Ecco perché utilizzare farmaci in grado di interferire con la sua produzione può ridurre il "combustibile" che le cellule utilizzano per crescere. Ad oggi, grazie alla combinazione di più strategie, fortunatamente la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi raggiunge il 91%. Purtroppo però accade che se utilizzati per lungo tempo, i farmaci di deprivazione androgenica vadano incontro a fenomeni di resistenza. 

QUANDO LE TERAPIE PERDONO DI EFFICACIA

Quando queste terapie non sortiscono più effetto siamo di fronte al mCRPC, il tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione. «Circa il 10-20% degli uomini con carcinoma della prostata avanzato sviluppa la forma resistente entro cinque anni e oltre l’80% presenta metastasi alla diagnosi di CRPC. Questa condizione, che fino a oggi ha presentato come standard di cura la terapia ormonale o la chemioterapia, resta associata a un tasso di mortalità significativo e a una sopravvivenza limitata. Da qui la necessità di nuove opzioni terapeutiche» spiega Giuseppe Procopio, Direttore del Programma Prostata e dell’Oncologia Medica Genitourinaria alla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.

COLPIRE LE MUTAZIONI BRCA

Complice lo sviluppo di tecniche di indagine molecolare, negli ultimi anni si è compreso che una quota di tumori della prostata metastatici pari a circa il 10% del totale è caratterizzata dalla presenza di mutazioni nei geni BRCA, geni responsabili dei meccanismi di riparazione del DNA. Esattamente come per il seno e ovaie, la presenza di queste mutazioni può essere sfruttata per somministrare terapie su misura. Ed è questo il caso dei PARP-inibitori, molecole che interferiscono sui meccanismi che la cellula mette in atto per riparare i danni al DNA. In questi anni sono arrivati sul mercato diversi farmaci capaci di agire su questo meccanismo utilizzati in primis nel tumore all'ovaio. Diversi studi hanno confermato la bontà di questo approccio anche nei tumori della prostata tanto da indurre AIFA ad approvare nel 2022 l'utilizzo di olaparib -il capostipite dei PARP-inibitori- nel tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione e con mutazione dei geni BRCA1/2 in progressione dopo una precedente terapia. 

L'APPROVAZIONE DI OLAPARIB

Come spesso accade però, dopo il successo in "seconda linea", sono iniziate le prime sperimentazioni per capire se iniziare subito il trattamento con i PARP-inibitori. Una di queste è stato lo studio di fase III PROpel che ha coinvolto circa 800 pazienti con malattia metastatica resistente alla castrazione -con e senza mutazioni in BRCA- che non avevano ricevuto precedenti terapie. Nello studio è stata valutata l'efficacia di olaparib in aggiunta alla terapia ormonale rispetto alla sola terapia ormonale con abiraterone. In tutti i pazienti arruolati nello studio, indipendentemente dalla presenza di mutazioni genetiche, l'aggiunta di olaparib ha migliorato tutti i parametri associati alla malattia. Ma il maggior vantaggio, come previsto, si è osservato nei pazienti mutati in BRCA. In particolare in queste persone si è registrata una riduzione del rischio di morte per tumore del 71%, un aumento della sopravvivenza globale e un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione, ovvero il tempo che intercorre tra il trattamento e la ripresa della malattia. Dati che hanno portato AIFA, nella seduta di novembre 2024, ad approvare l’ammissione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale di olaparib in associazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il trattamento di pazienti adulti con mCRPC e con mutazioni BRCA 1/2 (germinali e/o somatiche), in cui la chemioterapia non è clinicamente indicata. «I risultati dello studio PROpel indicano che il PARP inibitore in prima linea, in combinazione con una terapia ormonale di nuova generazione, è in grado di impattare efficacemente sull’evoluzione della malattia, che si traduce in un allungamento della sopravvivenza, in un miglior controllo dei sintomi e, quindi, in una migliore qualità di vita. Siamo di fronte a una grande risorsa terapeutica, che cambia la pratica clinica in prima linea e che l’oncologo, da oggi, ha a disposizione per migliorare il controllo della malattia nei pazienti con mutazione dei geni BRCA» ha spiegato Orazio Caffo, Direttore Oncologia all’Ospedale Santa Chiara di Trento.

L'IMPORTANZA DEI TEST MOLECOLARI

Ma per accedere a questa nuova terapia è fondamentale il ricorso al test genetico alla ricerca delle mutazioni. Test che non sempre viene effettuato. «Il test BRCA rappresenta uno step fondamentale nella decisione del trattamento del carcinoma prostatico metastatico e dovrebbe costituire un esame da eseguire tempestivamente in tutti i pazienti con malattia avanzata. Non solo. L’identificazione di varianti nei geni BRCA in un uomo con carcinoma prostatico permette di intraprendere un percorso di consulenza oncogenetica nei familiari per identificare i portatori ad alto rischio, a cui è possibile proporre programmi di diagnosi precoce o strategie per ridurre la probabilità di sviluppare il cancro. Nel trattamento di questa neoplasia, stiamo vivendo una fase di innovazione senza precedenti. Oggi riusciamo a individuare con precisione diverse informazioni biologiche e possiamo conoscere meglio anche i vari setting, cioè le condizioni cliniche, in cui si presenta il cancro: malattia localizzata, localmente avanzata o metastatica. In base a queste variabili, va definito il percorso di cura migliore per il singolo paziente» conclude Procopio.