Meccanismi di farmaco-resistenza ai nuovi inibitori di ALK nel linfoma anaplastico a grandi cellule
L’attivazione aberrante dell’oncogene ALK, dovuta a traslocazioni cromosomiche o a mutazioni geniche, è fondamentale nella patogenesi di diversi tumori quali il linfoma anaplastico a grandi cellule e il cancro del polmone non a piccole cellule. Il linfoma anaplastico a grandi cellule è un tumore ad alto grado prodotto dallo scambio anomalo di due pezzi di cromosomi, dando origine alla traslocazione NPMALK. L’identificazione di ALK come oncogene in questa serie di tumori, ha aperto nuovi scenari per terapie mirate all’inibizione dell’attività di ALK. Crizotinib è il primo inibitore approvato per la terapia di tumori ALK-positivi. Tuttavia, una frazione di pazienti non risponde a crizotinib, mentre la maggior parte dopo un’iniziale risposta, sviluppa resistenza nel tempo. Per ovviare alla resistenza di crizotinib, nuovi inibitori di ALK quali brigatinib e PF-06463922 sono in fase di studio. Entrambi hanno mostrato attività anti-tumorale, compresi i casi resistenti a crizotinib.
Il progetto ha come focus lo studio di brigatinib e PF-06463922 in modelli animali con linfoma anaplastico a grandi cellule positivo ad ALK. Questo studio si propone di caratterizzare i meccanismi implicati nella resistenza a entrambe le molecole in vivo, caratterizzando l’eterogeneità genetica e fenotipica dei linfomi positivi per ALK. L’analisi sarà estesa su campioni derivanti da pazienti in ricaduta trattati con crizotinib, utilizzando questi inibitori di nuova generazione al fine di identificare nuove strategie terapeutiche che permettano di trattare l’insorgenza di resistenza farmacologica.
DOVE SVILUPPERÀ IL PROGETTO
Università degli Studi di Milano-Bicocca