Dallo splicing alternativo alla cura dei tumori (leggi l'intervista)
Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono malattie del sangue causate da un fun-zionamento non corretto di cellule staminali – ovvero quelle cellule progenitrici dalle quali maturano globuli rossi, globuli bianchi e piastrine – presenti all'interno del midollo osseo. La trascrittomica a singola cellula è un insieme delle tecniche di ultima generazione che, selezionando “puntualmente” le cellule, permettono di determinare la sequenza delle molecole di RNA (trascrittoma) presenti all’interno di una singola cellula. Obiettivo del progetto sarà quello di identificare, all’interno del midollo dei pa-zienti con SMD, specifiche cellule tumorali il cui trascrittoma sia alterato, e che possano quindi diventare bersaglio di nuovi farmaci. Una prima fase del progetto prevede di analizzare e definire tutti i tipi di cellule nel sangue midollare prelevato da 7 pazienti pediatrici con SMD e 3 controlli sani. Si procederà quindi a identificare i processi molecolari in cui le cellule sono coinvolte, i geni più attivi, le interazioni delle cellule all’interno del midollo e le risposte agli stimoli ambientali. I risultati potrebbero consentire di individuare specifici marcatori tumorali che identifichino le cellule cancerose prima dell’esordio clinico della malattia, anticipando e migliorando i trattamenti disponibili.
Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (CIBio), Università degli Studi di Trento
Le sindromi mielodisplastiche sono un insieme di disordini che comprende un’alterazione nelle cellule del midollo osseo, una carenza patologica di cellule del sangue e un alto rischio di leucemia. Si tratta di malattie difficilmente trattabili e progressive, associate a un alto rischio di sviluppo di una leucemia mieloide acuta.
Studi recenti hanno sottolineato l’importanza dei cosiddetti checkpoint immunitari per lo sviluppo delle sindromi mielodisplastiche. Si tratta di meccanismi chiave del sistema immunitario, che regolano il riconoscimento dei patogeni estranei rispetto alle cellule del proprio corpo. In particolare, la proteina PD-L1 è correlata a una prognosi peggiore e alla resistenza ai farmaci in molte patologie, ed è stata ritrovata in grande quantità anche nelle MDS giovanili. A oggi, tuttavia, non si conosce in che modo PD-L1 agisca o quali meccanismi siano coinvolti.
Obiettivo del progetto sarà studiare i meccanismi molecolari attraverso i quali PD-L1 contribuisce allo sviluppo e al peggioramento delle sindromi mielodisplastiche giovanili. Inoltre, verranno utilizzati diversi farmaci in grado di bloccare o inibire PD-L1. Questa strategia, se efficace, potrebbe avere un buon potenziale terapeutico, alleviando i sintomi e migliorando la prognosi nei pazienti affetti da sindrome displastica giovanile.
Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono un insieme di disordini che comprende un’alterazione nelle cellule del midollo osseo, una carenza patologica di cellule del sangue e un alto rischio di leucemia.
Più della metà dei pazienti adulti affetti da MDS presentano mutazioni nei geni dello “spliceosoma”, una macromolecola che nelle cellule si occupa del fenomeno detto splicing alternativo. Questo processo permette di eliminare di volta in volta porzioni diverse dell’RNA che verrà poi tradotto in proteina, in modo da poter ottenere proteine diverse a partire dallo stesso gene.
Tuttavia, le forme pediatriche di MDS, estremamente rare e poco comprese, sono diverse dalle forme adulte sia per il numero e la morfologia delle cellule nel midollo che per i tipi di alterazione cromosomica a cui queste cellule vanno incontro.
Questo studio punta a identificare potenziali bersagli terapeutici e diagnostici nelle MDS pediatriche attraverso la caratterizzazione dei geni attivi e delle varianti di RNA dovute allo splicing alternativo più tipici delle forme infantili. Queste conoscenze potranno rivelarsi preziose sia per la diagnosi precoce che per il trattamento.
Lo studio punta ad identificare nuovi marcatori diagnostici e terapeutici per le sindromi mielodisplastiche pediatriche, che predispongono alla leucemia.
La sindrome mielodisplastica (MDS) è un insieme di disordini che comprende una carenza patologica di cellule del sangue e un’alterazione nelle cellule progenitrici del midollo osseo. Si tratta di una malattia ancora difficilmente trattabile e progressiva, associata ad un alto rischio di sviluppo di una leucemia mieloide acuta (AML). Più della metà dei pazienti adulti affetti da MDS presentano mutazioni nei geni dello spliceosoma, una macromolecola che nelle cellule si occupa del processo detto splicing alternativo.
Questo processo, altamente regolato, permette di eliminare di volta in volta porzioni diverse dell’RNA che verrà poi tradotto in proteina, in modo da poter ottenere proteine diverse a partire dallo stesso gene. Un’alta percentuale di malattie è causata da difetti nello splicing, e le cellule tumorali spesso producono preferenzialmente certe isoforme di RNA rispetto ad altre. Nonostante le mutazioni riscontrate nei casi di MDS, ancora per questi pazienti non abbiamo un marcatore diagnostico; inoltre sappiamo ancora poco sui geni e i processi alterati nei casi di MDS pediatrico. In questo studio verranno quindi investigate le alterazioni nello splicing sia nell’MDS pediatrico che nelle AML legate alla MDS adulta: sulla base dei risultati ottenuti voglio identificare nuovi marcatori e bersagli terapeutici.
Lo studio indagherà le alterazioni molecolari alla base delle sindromi mielodisplastiche pediatriche, e delle leucemie causate da questa malattia nell’adulto.
Centro di Biologia Integrata (CIBIO), Trento
I geni umani sono composti da esoni (cioè sequenze di Dna che codificano per una proteina o parte di essa) intercalati da introni (regioni del Dna non codificanti). Durante il processo della trascrizione del Dna in Rna, gli introni vengono rimossi dall’Rna attraverso un processo denominato splicing, e gli esoni sono uniti tra loro a formare l’Rna messaggero maturo (mRna), contenente le istruzioni finali per la produzione della proteina. Lo splicing alternativo, ovvero la capacità di effettuare tagli diversi tra esoni e introni includendo o omettendo porzioni differenti, permette al genoma di produrre una varietà di mRna a partire da un unico gene primario. Si è ormai accertato che oltre il 95% dei geni umani produce più di una variante di mRna mediante splicing alternativo, amplificando così enormemente la capacità codificante del nostro genoma. Tuttavia, nonostante la flessibilità del meccanismo di splicing abbia rappresentato chiaramente una risorsa importante durante l’evoluzione, essa è anche un fattore di rischio ed è stato dimostrato che una larga percentuale di malattie sono causate da difetti di splicing.
L'obiettivo del progetto è approfondire alcune condizioni in cui lo splicing alternativo può giocare un ruolo rilevante nel cancro, cercando di identificare delle varianti di mRna specifici e i meccanismi molecolari coinvolti nella genesi tumorale. In particolare verrà investigato il ruolo dello splicing alternativo nei tumori del sangue, come le sindromi mielodisplastiche, la leucemia linfatica cronica e la leucemia mieloide acuta. Lo scopo è quello di identificare dei trascritti specifici che potranno facilitare la diagnosi e la cura del cancro.
Centro di Biologia Integrata (CIBIO), Trento
