Una piccola molecola contro i tumori al seno più aggressivi (leggi l'intervista)
Il microambiente tumorale è composto da diversi tipi di cellule che circondano quel-le cancerose. Le cellule tumorali e quelle del microambiente possono comunicare tra di loro attraverso i microRNA, piccole molecole in grado di regolare l’attività dei geni, inibire la crescita del tumore e modulare la resistenza alle terapie. Tra le cellule immunitarie più abbondanti nel microambiente ci sono i macrofagi: sono classificati in M1, con attività anti-tumorale, e M2, con attività pro-tumorale. Studi recenti hanno dimostrato che i macrofagi M2 possiedono un’azione immunosop-pressiva (che ostacola il sistema immunitario), stimolando l'interazione tra la pro-teina “recettore” PD-1 e il suo “ligando” PDL-1. Questo legame impedisce l’azione dei linfociti T citotossici contro il tumore e induce la resistenza all’immunoterapia – una strategia terapeutica basata proprio sull’attivazione del sistema immunitario. Obiettivo del progetto sarà studiare il ruolo di un microRNA, miR-302b: l’ipotesi è che sia in grado di ostacolare l’azione pro-tumorale dei macrofagi M2, impedendo l’attivazione di queste cellule immunitarie e riducendo la presenza di PDL-1. Se que-sto fosse confermato, miR-302b svolgerebbe una funzione positiva nel microam-biente tumorale, compromettendo la crescita tumorale e aumentando la risposta all’immunoterapia nei tumori al seno triplo negativi.
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Il microambiente tumorale è composto da diversi tipi di cellule che circondano quelle cancerose. Le cellule del sistema immunitario presenti svolgono un ruolo molto importante, che può declinarsi sia come pro sia come antitumorale.
Tra le cellule immunitarie più abbondanti nel microambiente ci sono i macrofagi: questi sono classificati in M1, che agiscono contro il tumore, e M2, che invece lo favoriscono inducendone la crescita, la capacità di metastatizzare e la resistenza alla chemioterapia.
Le cellule tumorali e quelle del microambiente possono comunicare tra loro attraverso i microRNA, piccole molecole in grado di regolare l’attività dei geni. Alcuni di questi microRNA possono bloccare la produzione di fattori che inducono la crescita del tumore e la chemioresistenza. Obiettivo del progetto sarà studiare il ruolo di uno specifico microRNA, miR-302b: l’ipotesi è che ostacoli l’azione pro-tumorale dei macrofagi M2.
L’azione del miR-302b sui macrofagi M2 potrebbe essere uno dei meccanismi che rendono alcuni casi di tumore triplo negativo più responsivi alla chemioterapia, limitandone l’aggressività e migliorando la prognosi.
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
I tumori della mammella con alti livelli della proteina HER2 (HER2+) rappresentano il 15-20% di tutti i tumori al seno: sono aggressivi e, sebbene esista un farmaco mirato (il trastuzumab), il 50% di queste neoplasie risulta resistente alla terapia.
I microRNA, piccole molecole in grado di bersagliare specifici geni impedendo la produzione delle corrispondenti proteine, svolgono un ruolo importante nello sviluppo di tumori e nella risposta alle terapie. Obiettivo del progetto sarà lo studio approfondito di un microRNA, miR-205, capace di colpire specifiche molecole che inducono la crescita delle cellule tumorali e la resistenza ai chemioterapici.
Inoltre, utilizzando i dati provenienti da uno studio clinico che ha analizzato i livelli di microRNA in pazienti con tumore al seno HER2+ trattate con trastuzumab (in fase pre-operatoria), verranno cercati altri microRNA utili a prevedere la risposta al trattamento nelle pazienti con questo carcinoma mammario. Nel complesso, lo scopo del progetto sarà valutare miR-205 e altri microRNA come marcatori di risposta al trastuzumab, oltre che come possibili strumenti terapeutici per aumentare la risposta al farmaco.
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Il “microambiente” in cui nasce e si sviluppa un tumore è composto da diversi tipi di cellule, tra cui quelle immunitarie. Alcune di queste, come i cosiddetti “macrofagi associati al tumore” e le “cellule mieloidi immunosoppressive”, invece di combattere la malattia giocano un ruolo fondamentale nel promuoverne la progressione. I microRNA, piccole molecole in grado di impedire la produzione di determinate proteine, svolgono anch’essi un ruolo importante nella tumorigenesi, e anche nel promuovere alcune caratteristiche delle cellule immuni nel microambiente tumorale. In questo progetto verrà valutata l’azione di miR-9, un microRNA presente ad alti livelli nei tumori del seno “tripli negativi”, il sottotipo a peggior prognosi. miR-9 può essere secreto dalle cellule maligne e indurre macrofagi e cellule mieloidi a “spegnere” il sistema immunitario, promuovendo la progressione tumorale e la resistenza alla chemioterapia. Inibendo l’azione del miR-9 nei tumori tripli negativi si potrà quindi clinicamente “disarmare” il tumore non solo agendo sulle cellule neoplastiche ma anche a livello del microambiente, impedendo la connivenza con le cellule del sistema immune.
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
I tumori tripli negativi sono il sottotipo di neoplasie al seno a peggior prognosi. Circa il 10% presenta una mutazione su Brca 1, gene fondamentale nei processi di riparazione del DNA. Fortunatamente i tumori con questa mutazione rispondono ai farmaci che vanno ad inibire PARP, molecola anch’essa coinvolta nei meccanismi di riparo del DNA. Le cellule tumorali che hanno BRCA1 mutato e che subiscono l’inibizione di PARP, infatti, non riescono a riparare i danni al DNA e muoiono.
L’oggetto di questo studio saranno i tumori tripli negativi senza mutazioni su Brca 1, per i quali l’unica terapia prevista è la chemioterapia classica. Verrà utilizzato un piccolo RNA (il microRNA 302b) che ha la capacità di bloccare BRCA1: i tumori così trattati diventeranno simili a quelli con BRCA1 mutato, e quindi potenzialmente sensibili agli inibitori di PARP.
Questo microRna si è inoltre rivelato un buon adiuvante per la chemioterapia, in particolare per il cisplatino, che funziona “rompendo” la doppia elica del Dna. Verrà quindi valutato in che modo, in combinazione con questo chemioterapico, il microRna 302b potenzia l’attività degli inibitori di PARP, bloccando l’azione di Brca 1 e impedendo alle cellule tumorali di riparare i danni prodotti dal cisplatino. I risultati potrebbero ampliare le opzioni terapeutiche per le pazienti con tumore triplo negativo.
Lo studio punta a rendere i tumori del seno tripli negativi, oggi difficilmente trattabili, sensibili alle stesse terapie usate per i tumori mutati su Brca 1.
I tumori della mammella sono attualmente classificati in tre categorie: quelli positivi ai recettori per estrogeno (ER) e progesterone (PR), quelli HER-2 positivi e i cosiddetti tripli negativi (e cioè negativi per ER, PR ed HER-2). Questi ultimi sono a peggiore prognosi e la chemioterapia è l’unico strumento di cura ad oggi disponibile. Le pazienti mostrano una buona risposta iniziale, ma possono poi sviluppare resistenza farmacologica alla cura.
I microRNA sono piccole molecole in grado di bersagliare specifici geni impedendo la produzione delle proteine da loro codificate: l’ipotesi è che possano essere utilizzati per bloccare i fattori coinvolti nei meccanismi di resistenza alle terapie.
L’obiettivo di questo progetto è l’utilizzo di un microRNA, miR-302b, come strumento terapeutico per aumentare la risposta alla chemioterapia nei tumori tripli negativi. A tale scopo si valuterà come il miR-302b possa regolare l’espressione di specifici geni sia a livello delle cellule tumorali che di quelle che le circondano, per poter aumentare la sensibilità del tumore ad un ampio spettro di chemioterapici. Inoltre si prevede di legare questo microRNA ad un anticorpo specifico per le cellule cancerose, in modo da colpire in maniera mirata il tumore. Lo studio dell’azione del miR-302b potrà quindi portare non solo alla comprensione dei meccanismi alla base della resistenza, ma anche ad un utilizzo terapeutico per aumentare la risposta alla chemioterapia nei tumori della mammella tripli negativi.
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano
