Exagamglogene autotemcel è la prima terapia genica con Crispr ad essere approvata. Un'impresa scientifica che non deve fare dimenticare le difficoltà di accesso a queste terapie e non solo
Alcune forme di anemia falciforme e beta-talassemia potranno essere curate con exagamglogene autotemcel, terapia genica che sfrutta l'innovativa tecnica Crispr. Ad annunciarlo è l'MHRA, l'ente responsabile dell'immissione in commercio dei farmaci nel Regno Unito. Si tratta della prima approvazione al mondo di un farmaco "a base di Crispr". Un risultato storico che non deve però far dimenticare l'estrema difficoltà nell'accesso alle terapie base per queste malattie nel resto del mondo.
CHE COS'È LA TERAPIA GENICA?
Negli ultimi anni, complice lo sviluppo di tecniche di manipolazione del Dna, sono state messe a punto diverse terapie geniche volte a riprisitinare il corretto funzionamento dei geni mutati. L'idea di fondo è semplice: dal momento che le malattie genetiche sono causate da un difetto in un determinato gene, inserendo dall'esterno una copia funzionante è possibile ristabilire la corretta funzione di quel gene. Per quanto riguarda le malattie del sangue ciò è relativamente più semplice. Ad oggi sono diverse le patologie che possono essere trattate con questo approccio.
L'EVOLUZIONE CON CRISPR
Dal 2012 però, anno di invenzione della tecnica Crispr (le inventrici hanno vinto il Nobel per la Chimica nel 2020) le cose sono iniziate a cambiare. Se la terapia genica classica prevede l'inserzione di un gene, con con Crispr è possibile correggere il Dna originale senza dover per forza inserire un gene proveniente dall'esterno. Una possibilità davvero allettante poiché attraverso questi metodi è possibile controllare più finemente l’espressione del gene corretto, distruggere i geni malfunzionanti e più in generale convertire direttamente il gene difettoso in gene funzionante. Malattie come beta-talassemia e anemia falciforme ben si prestano a questo tipo di soluzione.
BETA-TALASSEMIA E ANEMIA FALCIFORME
Una delle emoglobinopatie più diffuse è la beta-talassemia, un gruppo di malattie rare del sangue in cui, a causa di un difetto genetico, la produzione di emoglobina è fortemente ridotta o del tutto assente. A seconda della mutazione (ne sono note circa 300) nel gene della beta-globina, una proteina che concorre alla formazione dell'emoglobina, la malattia può essere più o meno severa. Ad oggi la cura della forme di beta-talassemia grave consiste in continue e periodiche trasfusioni di sangue che espongono il malato a notevoli effetti collaterali, primo fra tutti un eccessivo accumulo di ferro che può arrivare a danneggiare i diversi organi. Per questa ragione, oltre alle trasfusioni che hanno l'obbiettivo principale di mantenere adeguati livelli di emoglobina, occorre una terapia ferro-chelante e trattamenti di supporto per gestire le altre complicanze della malattia.
L'altra emoglobinopatia più diffusa è l'anemia falciforme. Anche in questo caso, per un difetto genetico, il corpo produce delle forme anomale di emoglobina. Il nome "falciforme" deriva proprio dalla forma del globulo rosso. Rigidi e di forma irregolare, possono facilmente ostruire i vasi più piccoli causando così fortissimi dolori e danneggiando organi e tessuti. Non solo, a causa della loro forma attraversano con difficoltà i piccoli vasi sanguigni e vengono distrutti rapidamente dalla milza: invece di vivere come di norma per circa 120 giorni, sopravvivono soltanto per 10-20 giorni. Oltre alle crisi di dolore, l'anemia falciforme espone maggiormente al rischio infezioni a causa della compromissione della milza, organo impegnato nel "riciclo" dei globuli rossi. Anche nel caso di questa malattia la terapia prevede diversi approcci finalizzati a ridurre i sintomi e l'utilizzo ricorrente di trasfusioni.
LA CURA CON CRISPR
Queste malattie, oggi, grazie a Crispr possono essere curate con successo. Anche in questo caso, come nella terapia genica, le cellule del malato vengono prelevate, modificate in laboratorio e successivamente reinfuse. Tale approccio è stato tentato su impulso delle biotech Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics. I dati positivi accumulati negli anni ora hanno portato alla prima approvazione a livello mondiale. Approvazione che era nell'aria grazie ai risultati positivi a lungo termine presentati lo scorso anno al congresso dell'European Hematology Association: per quanto riguarda la beta-talassemia è emerso che 42 dei 44 pazienti non hanno più necessitato di trasfusioni (con un follow-up compreso tra 1,2 e 37,2 mesi). I due pazienti non liberi da trasfusioni hanno comunque registrato una riduzione del volume trasfusionale del 75% e dell'89%. Per quanto riguarda l'anemia falciforme invece tutti i 31 pazienti caratterizzati da crisi vaso-occlusive ricorrenti (una ogni 3 mesi nei 2 anni precedenti) sono risultati liberi da tali crisi (follow-upcompreso tra 2,0 e 32,3 mesi).
CHI PUÒ CURARSI CON CRISPR?
Attenzione però a pensare che tutte le persone affette da tali malattie siano candidabili al trattamento: per i pazienti con anemia falciforme devono essere presenti anche crisi vaso-occlusive ricorrenti, presentare un genotipo specifico (βS/βS, βS/β+ o βS/β0) e non avere a disposizione un donatore compatibile per il trapianto. Per la beta-talassemia trasfusione-dipendente il trattamento è destinato ai pazienti per i quali non è disponibile un donatore per il trapianto di midollo.
IL NODO DEI COSTI
L'approvazione del farmaco, una prima assoluta, è solo la prima di una serie. Lo scorso febbraio l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha accolto la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio e una decisione è attesa a breve. Così come la decisione da parte dell'FDA statunitense. Il vero nodo, in futuro, riguarderà i costi. Allo stato attuale, ad esempio, la terapia genica Zynteglo per l'anemia falciforme è stata autorizzata in Europa e poi ritirata nel 2021 per un problema di copertura dei costi. Ma c'è di più: mentre nelle nazioni economicamente più avanzare si lavora per arrivare a somministrare queste terapie a chi ne ha bisogno, nel mondo la stragrande maggioranza delle persone affette da queste malattie non riesce nemmeno ad eccedere ai trattamenti base come le trasfusioni di sangue.
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Daniele Banfi
Giornalista professionista è redattore del sito della Fondazione Umberto Veronesi dal 2011. Laureato in Biologia presso l'Università Bicocca di Milano - con specializzazione in Genetica conseguita presso l'Università Diderot di Parigi - ha un master in Comunicazione della Scienza ottenuto presso l'Università La Sapienza di Roma. In questi anni ha seguito i principali congressi mondiali di medicina (ASCO, ESMO, EASL, AASLD, CROI, ESC, ADA, EASD, EHA). Tra le tante tematiche approfondite ha raccontato l’avvento dell’immunoterapia quale nuova modalità per la cura del cancro, la nascita dei nuovi antivirali contro il virus dell’epatite C, la rivoluzione dei trattamenti per l’ictus tramite la chirurgia endovascolare e la nascita delle nuove terapie a lunga durata d’azione per HIV. Dal 2020 ha inoltre contribuito al racconto della pandemia Covid-19 approfondendo in particolare l'iter che ha portato allo sviluppo dei vaccini a mRNA. Collabora con diverse testate nazionali.
